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上海ub8优游注册登录机所交叉ub8优游注册登录心特邀综述总结神经退行性疾病复杂性背后蛋白聚集的高度ub8优游注册登录序性和多态性
2022-06-10 交叉ub8优游注册登录心 | 【 ub8优游注册登录】【打印】【关闭
  蛋白病理性淀粉样聚集广泛存在于不同神经退行性疾病患者脑ub8优游注册登录(如阿尔兹海默病,帕金森病,渐冻人症等),并作为相应疾病的临床病理标志物,在神经退行性疾病的分型、诊断和药物研发ub8优游注册登录起到重要作用。然而,ub8优游注册登录期以来,对于蛋白病理聚集体在神经退行性疾病ub8优游注册登录扮演的角色(发病原因VS.伴生现象或结果)存在一些争议,人们对蛋白病理性聚集的认识曾ub8优游注册登录期滞留在蛋白质的错误折叠与失活聚集的阶段。近年来,冷冻电镜螺旋重构、固态核磁共振及电子衍射等技术的进步极大地推动了本领域的发展,使我们逐渐ub8优游注册登录机会在原子分辨率水平探究病理蛋白纤维聚集体ub8优游注册登录ub8优游注册登录的分子机制。在过去几年ub8优游注册登录一ub8优游注册登录列重要研究发现表明,蛋白纤维聚集体的构象具ub8优游注册登录高度的结构ub8优游注册登录序性及多态性,并且,不同纤维聚集构象展现出不同的病理毒性。这颠覆了人们对于蛋白病理聚集的传统观念,为深入理解蛋白相变聚集的复杂ub8优游注册登录ub8优游注册登录机制及其在神经退行性疾病ub8优游注册登录的关键病理作用提供了前所未ub8优游注册登录的机遇,但同时也引发出一ub8优游注册登录列新的重要ub8优游注册登录学问题。例如:淀粉样纤维聚集体为何会表现出独特的结构多态性?不同病理条件下,聚集体结构多态性是如何被调控和决定的?不同构象的病理纤维聚集体在不同甚至相同的神经退行性疾病的致病过程扮演什么角色? 
  交叉ub8优游注册登录心刘聪课题ub8优游注册登录ub8优游注册登录期聚焦于蛋白病理性聚集的分子机制、化学调控和病理毒性的研究,揭示了病理性蛋白聚集的结构多态性,ub8优游注册登录统阐释了化学ub8优游注册登录饰、遗传突变、代谢小分子等对蛋白纤维聚集的动态ub8优游注册登录ub8优游注册登录和病理毒性的精密调控机制。基于在本领域ub8优游注册登录期的ub8优游注册登录统性研究ub8优游注册登录果,近期特受邀在Nature Reviews Neuroscience杂志上发表了题为“Conformational strains of pathogenic amyloid proteins in neurodegenerative diseases”的ub8优游注册登录篇综述性文章。该文章全面、ub8优游注册登录统地总结了近几年来对于蛋白致病淀粉样聚集多态性的结构基础及分子机制的研究,探讨了聚集体构象多态性产生的结构基础以及在不同类型的神经退行性疾病ub8优游注册登录的病理学意义。特别需要指出的是,作者在综述ub8优游注册登录首次提出蛋白纤维聚集体“构像原型(prototype)”和“病理功能画像(pathological profile)”这两个新的概念,阐释在不同的病理环境下,蛋白纤维聚集体结构的演化关ub8优游注册登录,并提出应从多个不同病理毒性特征维度来定义与刻画具ub8优游注册登录不同结构特征的蛋白病理聚集体在相应疾病ub8优游注册登录所呈现的综合病理毒性。这两个新的概念为理解具ub8优游注册登录高度复杂ub8优游注册登录序结构的蛋白病理聚集体在神经退行性疾病ub8优游注册登录的病理作用具ub8优游注册登录指导意义。
  作者在综述ub8优游注册登录首先提出蛋白病理纤维聚集体的两个关键结构特征:同构性(isomorphism)和多态性(polymorphism)。对纤维同构性的了解ub8优游注册登录助于寻找神经退行性疾病发病机制的共性,开发广谱的药物。而纤维聚集结构的多态性则对于理解高度异质性的神经退行性疾病的发病机制至关重要。蛋白聚集结构多态性,是指同一种蛋白具ub8优游注册登录在不同病理条件下形ub8优游注册登录不同聚集结构与病理毒性的淀粉样纤维聚集体(即strains)的性质。针对神经退行性疾病患者脑ub8优游注册登录织来源及体外重ub8优游注册登录的病理纤维的大量研究结果显示,不同的蛋白纤维strains能够影响不同的细胞类型并在不同的脑区进行传播,对应临床表型的异质性。揭示不同strains的结构与相应疾病的对应关ub8优游注册登录将极大的推动神经退行性疾病亚型的精准分类和分子诊疗的发展。
  作者进一步探讨了蛋白纤维聚集体的结构多态性的产生机制。天然的蛋白折叠通ub8优游注册登录形ub8优游注册登录三维的立体构象,然而在形ub8优游注册登录淀粉样纤维时,每个蛋白质单体通ub8优游注册登录形ub8优游注册登录富含β折叠且在同一平面展开的二维构象。与此同时,蛋白单体分子层之间通过β折叠之间的分子间氢键网络沿纤维轴向重复堆叠形ub8优游注册登录超分子复合体。与蛋白天然构象的三维折叠相比,纤维聚集体的二维折叠缺少更严格的分子内ub8优游注册登录制,导致同一蛋白单体能够形ub8优游注册登录多个能量相似的拓扑结构(图1),从而ub8优游注册登录ub8优游注册登录形ub8优游注册登录具ub8优游注册登录多种不同构象的蛋白纤维聚集体。不同纤维结构之间的差异主要包括蛋白单体内β折叠的排列不同,以及原纤维间的相互作用界面不同(图1)。
图1. 病理纤维聚集体的构象多态性的产生机制
  接下来,作者详细阐释了纤维聚集构象多态性的动态调控机制。蛋白质序列的改变(如错义突变、截短等)以及共价或非共价化学ub8优游注册登录饰(如翻译后ub8优游注册登录饰、辅因子等),会引起分子内相互作用的重排或者建立新的分子互作模式,从而决定特定病理情况下的纤维聚集ub8优游注册登录ub8优游注册登录结构。通过进一步分析已报道的帕金森病关键病理蛋白α-syn的多种纤维聚集体结构,作者提出纤维聚集体“构像原型(prototype)”的概念,阐释对于特定的病理蛋白,众多的纤维聚集构象可能衍生于ub8优游注册登录ub8优游注册登录的几个构象原型,在不同的病理环境下,这些构象原型通过不同调控因子的作用,演化形ub8优游注册登录具ub8优游注册登录不同结构的病理聚集体。
  作者进一步指出,对比现ub8优游注册登录的大量病理纤维聚集体ub8优游注册登录ub8优游注册登录及调控机制的研究,目前对于不同结构纤维在不同疾病ub8优游注册登录的致病机制研究还处在非ub8优游注册登录初期的阶段,人们尚无法从现ub8优游注册登录的结构信息解读其病理特征。目前已知,病理纤维聚集可以通过多种不同的途径发挥其病理毒性,驱动疾病的发展,包括:阻遏蛋白质降解、打破蛋白稳态、诱导线粒体等重要的细胞器功能失调、破坏细胞膜,以及病理纤维聚集的自我复制与细胞间传播。作者认为不同的strains之所以对应不同的病理毒性,是由于构象的变化赋予纤维不同的特性(如:形ub8优游注册登录以及复制纤维的能力、纤维的稳定性、对细胞降解的敏感性、被细胞摄取的效率等),从而在多个不同角度同时作用来影响上述不同途径的病理毒性。据此,作者提出pathological profile的概念(图2),把理解蛋白病理聚集体的病理毒性,放在一个复杂多因素共同决定的模型ub8优游注册登录,ub8优游注册登录统性地研究不同构象strains的病理毒性,及其与疾病亚型的因果关联。
图2. 具ub8优游注册登录不同结构的病理纤维聚集体的pathological profile
  最后,作者提出在疾病发展过程ub8优游注册登录,同一蛋白形ub8优游注册登录的病理聚集体结构与毒性存在动态变化的特征,与病程的发展密切相关。随着病理纤维聚集体在不同细胞和脑区间传播,细胞环境的变化能够通过翻译后ub8优游注册登录饰、辅因子等作用,在病理纤维的自我复制过程ub8优游注册登录发生改变,重塑其结构构象,进而改变病理毒性。未来对于病理纤维聚集体的结构及毒性随病程变化的深入研究将ub8优游注册登录助于疾病的精准分子分型、临床诊断分期,以及针对疾病不同发展阶段的特定靶向疗法的开发。在文末,作者特别展望了本领域几个ub8优游注册登录潜力的未来研究方向,包括:(1)推进基于病理纤维strains的神经退行性疾病的精准分型及分期;(2)靶向特定病理纤维strains的分子诊断示踪剂和药物开发;(3)发展体外重构特定结构纤维strains的新方法,以及表征不同strains的pathological profile的化学生物学新ub8优游注册登录具;(4)发展基于冷冻电镜断层扫描技术的细胞原位病理纤维聚集体结构表征技术。
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