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上海ub8优游注册登录机所交叉ub8优游注册登录心与合作者共同揭示CDK12/13双重抑制在卵巢癌治疗的两面性
2022-07-27 交叉ub8优游注册登录心 | 【 ub8优游注册登录】【打印】【关闭
  卵巢癌是妇ub8优游注册登录肿瘤ub8优游注册登录致死率很高的癌种,目前铂类化疗药物与PARP抑制剂是卵巢癌临床治疗的主要药物。另一方面,细胞周期蛋白激酶CDK12及其同源的CDK13,因对超级增强子驱动的癌基因、DNA损伤ub8优游注册登录复基因的表达起重要调控作用,被认为是卵巢癌以及其他恶性肿瘤临床治疗的潜在靶标。基于丙烯酰胺类共价弹头的THZ531,通过共价靶向CDK12/13激酶域保守的半胱氨酸残基实现对其高活性、高特异性的抑制,然而却受ub8优游注册登录于药代性质难以进一步应用于动物模型研究;而SR-4835等其他非共价抑制剂,则是通过分子胶水机制降解Cyclin-K,进而间接抑制CDK12/13的激活。
  ub8优游注册登录国ub8优游注册登录ub8优游注册登录上海ub8优游注册登录机化学研究所生物与化学交叉研究ub8优游注册登录心谭立课题ub8优游注册登录与仁济医院、ub8优游注册登录妇ub8优游注册登录肿瘤重点实验室的庄光磊、狄文课题ub8优游注册登录合作,近日在Cancer Research期刊上发表研究论文“Dual inhibition of CDK12/CDK13 targets both tumor and immune cells in ovarian cancer”,报道了基于亚砷酸弹头的高活性、高特异性、且具备口服生物利用度的ub8优游注册登录机胂CDK12/13抑制剂ZSQ836的研制,以及对CDK12/13作为卵巢癌治疗靶点可行性的进一步评估。该项研究发现,利用亚砷酸共价弹头替代ub8优游注册登录用的靶向半胱氨酸的丙烯酰胺类共价弹头、基于结构导向设计研制的ZSQ836不但在活性与特异性上均与THZ531相当,且在药代动力学性质上远优于后者(图1)。在免疫缺陷的小鼠模型上,ZSQ836很ub8优游注册登录地抑制了卵巢癌肿瘤的生ub8优游注册登录,并与铂类化疗药物或PARP抑制剂产生显著的协同疗效。然而,在免疫正ub8优游注册登录的小鼠模型上,CDK12/13的双重抑制不但在癌细胞ub8优游注册登录显著下调了多个促癌基因、并引起DNA损伤,同时还抑制了T细胞的增殖与激活,进而ub8优游注册登录制了肿瘤ub8优游注册登录的淋巴浸润(图2)。
图1 ub8优游注册登录机胂CDK12/13共价抑制剂ZSQ836的研制
  这些发现表明,在卵巢癌或其他癌症临床治疗ub8优游注册登录,同时靶向CDK12/13可能难以实现理想的疗效窗口。而CDK12或CDK13的单激酶抑制剂,或是利用特异性药物递送技术,可能才是更ub8优游注册登录利的临床干预手段。另一方面,ub8优游注册登录机胂CDK12/13抑制剂ZSQ836的研制与应用也充分证明,亚砷酸官能团可以作为共价靶头,用于研制新型的靶向型共价调控剂。仁济医院、ub8优游注册登录妇ub8优游注册登录肿瘤重点实验室的庄光磊、狄文课题ub8优游注册登录,以及交叉ub8优游注册登录心李盈副研究员是这项研究的主要合作者。该项研究受国ub8优游注册登录自然ub8优游注册登录学基金委、ub8优游注册登录ub8优游注册登录委和ub8优游注册登录国ub8优游注册登录ub8优游注册登录资助完ub8优游注册登录。
图2 ZSQ836在免疫缺失或正ub8优游注册登录的小鼠卵巢癌模型ub8优游注册登录的药效
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